肝癌是全球第五大常見惡性腫瘤，我國(guó)第三大常見惡性腫瘤，發(fā)病率4、死亡率超過(guò)50/100,000。新發(fā)肝細(xì)胞癌（汽車？，近一半的HCC患者來(lái)自中國(guó)，全球因HCC死亡的近一半也來(lái)自中國(guó)。2014年中國(guó)腫瘤數(shù)據(jù)顯示，有36.@新增肝癌>5萬(wàn)例，肝癌死亡約3例1.9萬(wàn)例，防治形勢(shì)極為嚴(yán)峻。江蘇省中醫(yī)院肝病中心（感染科）趙建學(xué)

早期肝癌患者可以接受手術(shù)治療。非手術(shù)治療包括局部消融、經(jīng)皮經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞、放射治療和全身治療。對(duì)于全身化療，奧沙利鉑被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌患者，在無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面效果尚可。

索拉非尼是2007年上市的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，是2007年至2016年間唯一獲批的肝癌分子靶向藥物。過(guò)去兩年，瑞戈非尼、樂(lè)伐替尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗和免疫治療藥物用于晚期肝癌連續(xù)取得積極成果，為肝癌的全身治療注入了活力。

一線藥物索拉非尼和樂(lè)伐替尼可顯著提高晚期肝癌患者的生存率。在二線藥物中，瑞戈非尼可能會(huì)使對(duì)索拉非尼耐藥的患者受益。抗 PD-1 抗體 和 已被美國(guó) FDA 批準(zhǔn)為索拉非尼失敗的 HCC 患者的二線藥物。雷莫蘆單抗和卡博替尼都可能成為二線治療藥物。然而，我們還需要在深入了解腫瘤多樣性的基礎(chǔ)上開發(fā)新藥并建立新的治療方案，以充分利用分子靶向策略造福患者。

1.索拉非尼

索拉非尼是一種口服多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的雙重抗腫瘤作用。總生存期短與大血管侵襲、高水平的甲胎蛋白和高中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率 (/, NLR) 相關(guān)，所有亞組均受益于索拉非尼治療，對(duì)于未發(fā)生肝外擴(kuò)散的患者，伴隨 HCV感染，低NLR受益更多。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所 SEER 健康保險(xiǎn)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的二次分析發(fā)現(xiàn)，接受索拉非尼治療的患者和對(duì)照組患者的中位生存期分別為 150.5 天和 62 天；在多變量分析中，索拉非尼治療是提高生存率的主要預(yù)測(cè)因素。東部人群索拉非尼的中位 OS 獲益從亞太研究的6.@>5 個(gè)月逐漸增加到 10.7 個(gè)月，肝功能-Pugh A 級(jí)患者的 OS 可以達(dá)到 13.6 個(gè)月，相比之下 - Pugh B 患者的 OS 為 5.2 個(gè)月，表明首選的患者群體，具有更多的臨床益處。 TACE聯(lián)合索拉非尼治療組的PFS顯著延長(zhǎng)至25.2個(gè)月，而單純TACE組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（free，PFS）僅為13.5個(gè)月。隨著索拉非尼使用經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，未來(lái)將有更多以索拉非尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案加入肝癌一線治療。

6.1@>樂(lè)伐替尼

是一種新型口服激酶抑制劑，除了抑制其他與腫瘤增殖相關(guān)的促血管生成和致癌信號(hào)通路相關(guān)的 RTK 外，還可以選擇性地抑制 VEGF 受體和 FGF 受體的激酶活性。獲批為不可切除肝癌的一線藥物。樂(lè)伐替尼組的中位總生存期為 13.6 個(gè)月，索拉非尼組為 16.1@>3 個(gè)月。樂(lè)伐替尼組的平均無(wú)進(jìn)展生存期顯著高于索拉非尼組（6.4@>3個(gè)月vs3.6個(gè)月，HCC患者樂(lè)伐替尼推薦劑量：體重

3.瑞戈非尼（二線治療）

瑞戈非尼是索拉非尼的衍生物，是計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)的產(chǎn)物。關(guān)鍵部位添加了氟原子，因此具有類似的毒性反應(yīng)。但瑞戈非尼比索拉非尼具有更高的生物活性，可以抑制與細(xì)胞膜結(jié)合或存在于細(xì)胞中并參與腫瘤增殖和血管生成的各種激酶的活性。進(jìn)一步分析研究獲得的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼組從索拉非尼到死亡的時(shí)間為26個(gè)月；而安慰劑組為16.7@>2個(gè)月，提示索拉非尼Fini-瑞戈非尼序貫治療對(duì)改善晚期肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后有重要作用。

6.8@>卡博替尼

卡博替尼是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，可顯著降低腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能和侵襲能力，抑制血管生成。它是甲狀腺髓樣癌和腎細(xì)胞的二線治療。并在治療各種腫瘤中顯示出良好的效果。在卡博替尼的靶點(diǎn)中，MET、AXL等分子在肝癌的進(jìn)展和索拉非尼耐藥的形成中起重要作用。該研究評(píng)估了卡博替尼治療晚期肝癌的價(jià)值。在疾病控制（PR和SD）方面，卡博替尼組的疾病控制率為64%，安慰劑組為33%。卡博替尼將成為晚期肝癌臨床治療的重要補(bǔ)充，有助于延緩疾病進(jìn)展，提高患者生存率。

5.雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是一種完全人源化的 IgG1 單克隆抗體，靶向細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并抑制血管生成；肝癌是一種典型的血管腫瘤，抗血管生成藥物用于肝癌。在治療中起著重要的作用。 -2 研究評(píng)估雷莫蘆單抗在 AFP ≥/mL 的晚期 HCC 患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，治療組OS8.5個(gè)月，安慰劑組OS6.4@>3個(gè)月，治療組死亡率降低29%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析顯示，除女性患者外，雷莫蘆單抗組所有其他亞組的 OS 結(jié)果均較好。 -2研究是肝癌領(lǐng)域首個(gè)基于生物標(biāo)志物選擇患者的陽(yáng)性臨床研究，對(duì)患者選擇和臨床研究具有重要價(jià)值。抗血管生成療法使疾病更加穩(wěn)定，而不是腫瘤縮小或消失。因此，抗血管生成療法與免疫療法或化學(xué)療法相結(jié)合可能是未來(lái)的發(fā)展方向。

6.@>靶向治療與腫瘤免疫治療相結(jié)合

靶向治療和免疫調(diào)節(jié)治療針對(duì)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的不同維度。兩者結(jié)合使用是合理可行的。靶向治療可以通過(guò)抑制腫瘤自身生長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)因素來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生。一般效果比較明顯，但持續(xù)時(shí)間較短。免疫療法通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞識(shí)別的抑制作用，增強(qiáng)宿主對(duì)多種腫瘤的免疫力，一般持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。一些靶向藥物不僅可以與特定的靶點(diǎn)結(jié)合，而且對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)也有一定的影響。這些作用包括增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗原性和增強(qiáng) T 細(xì)胞向腫瘤內(nèi)部的滲透。兩者聯(lián)合治療腎癌、惡性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌均取得了良好的效果。 I期臨床研究表明，免疫抑制劑聯(lián)合VEGF抑制劑貝伐單抗治療晚期肝癌安全、耐受性好，顯示出良好的應(yīng)用前景。美國(guó)FDA授予突破性藥物認(rèn)定，聯(lián)合貝伐單抗用于晚期或轉(zhuǎn)移性HCC的一線治療。

展望未來(lái)，除了傳統(tǒng)的腫瘤治療三駕馬車：手術(shù)、化療、放療外，快速發(fā)展的腫瘤靶向治療與免疫調(diào)節(jié)治療相結(jié)合，必將為無(wú)法手術(shù)的肝癌患者帶來(lái)光明和希望。