(,)是第一個第三代EGFR-TKI。與第一代EGFR TKI相比，可大大提高患者的PFS，因此成為EGFR突變陽性患者的標準治療方案。距全球首例獲批僅1年零4個月，可見其卓越的療效。然而，服用奧希替尼的患者通常在治療 1-2 年后會產生耐藥性。許多學者對奧希替尼的耐藥機制進行了研究，并在各種國際會議上展示了他們的研究成果。

在 ESMO 2018 上，來自美國休斯頓的 A 教授公布了他關于奧希替尼二線使用耐藥機制的研究成果。截至目前，每份報告中報道的奧希替尼耐藥病例數量非常有限，而且很大一部分耐藥患者沒有明確的耐藥驅動基因。相比之下，本研究中對奧希替尼耐藥的病例數量較多。在奧希替尼治療組的297例患者中，采集了83例患者的血漿樣本并進行了突變檢測，具有一定的參考價值。參考意義。

本研究結果表明，奧希替尼的主要耐藥機制是EGFR-突變和MET基因擴增，但發(fā)生概率并不高，分別為15%和19%，也就是說，對于奧希替尼來說，沒有相對穩(wěn)定和大多數耐藥突變，即使是本研究中最高比例的 MET 基因擴增，也僅在 19% 的耐藥患者中檢測到。這表明對奧希替尼耐藥的患者可能需要再次進行基因檢測以確定耐藥驅動基因的類型，而盲目檢測后續(xù)藥物或MET擴增的成功概率非常低。

具體研究內容如下

背景

III期試驗結果顯示，對于接受EGFR-TKI治療且疾病進展的晚期突變陽性患者，奧希替尼的療效優(yōu)于鉑類雙藥化療。本研究報告了試驗中奧希替尼治療后疾病進展患者的基因組譜，并探討了這些患者對奧希替尼耐藥的機制。

方法

在一線 EGFR-TKI 治療后，疾病進展的晚期 EGFR 突變陽性疾病患者被隨機分配 2:1 接受奧希替尼（80 mg/d）和含鉑雙藥化療。在基線和疾病進展/治療停止時收集患者的血漿樣本。通過下一代測序（NGS；73 ）分析血漿樣品。

結果

在隨機分配至奧希替尼的 279 名患者中，從 83 名患者 (30%) 獲得疾病進展/治療終止時的血漿樣本，并在 73 名患者 (73/83, 88%) 中完成了 EGFR 突變（或外顯子 19刪除）在基線。

在這 73 名患者中，36 名（49%）在疾病進展/治療停止時沒有可檢測到的突變，即耐藥突變位點丟失；

EGFR-C797突變11例（15%）（10例；2例），是奧希替尼耐藥后最主要的EGFR基因突變類型（21%）；

14 名患者 (19%) 發(fā)生 MET 擴增；

4例（5%）發(fā)生HER2擴增；

其他獲得性耐藥機制包括BRAF（n=3；4%）、KRAS（n=1；1%）和突變（n=3；4%），以及融合突變：、RET和NTRK（n=3） ;4%）。

*第三代EGFR-TKI耐藥基因類型及機制，作者附上

總結

1.對接受奧希替尼治療的 EGFR 陽性突變晚期患者在基線和疾病進展/治療終止時收集的患者血漿樣本進行分析，結果發(fā)現了多種混合耐藥機制。其中以EGFR突變和MET擴增最為常見。在EGFR突變中，突變是最常見的類型。

2.在接受奧希替尼二線治療的患者中，本研究未觀察到新的耐藥機制。

3.接近一半的患者失去了抗性基因。

4.研究探索奧希替尼一線和二線治療患者的耐藥機制，將有助于未來開發(fā)更有效的聯合療法。

參考資料來源：C、L、F 等。EGFR-肺中to-EGFR-TKI的研究[J]. 的 , 2018, 29():i28.