Sotorasib 適用于治療經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測確定的 KRAS G12C 突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者，且既往接受過至少一種全身治療。
由于G12C KRAS突變在某些癌癥類型中相對常見，14%的非小細(xì)胞肺癌腺癌患者和5%的結(jié)直腸癌患者，而sotorasib是第一個靶向該突變的候選藥物，因此人們對該藥物寄予厚望。 美國食品和藥物管理局已授予 sotorasib 快速通道資格，用于治療具有 G12C KRAS 突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
藥效 學(xué)
Sotorasib 適用于治療患有 KRAS G12C 突變非小細(xì)胞肺癌的成人肺癌。它具有適度的作用持續(xù)時間，因?yàn)樗敲刻旖o藥的。應(yīng)告知患者肝毒性、間質(zhì)性肺病和肺炎的風(fēng)險;并避免在治療期間和最后一次給藥后 1 周內(nèi)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
作用機(jī)制
通常，GTP與KRAS結(jié)合，激活蛋白質(zhì)并促進(jìn)MAP激酶通路的效應(yīng)子。GTP被水解成GDP，KRAS被滅活。KRAS G12C 突變會損害 GTP 的水解，使其保持活性形式。
Sotorasib 與 KRAS G12C 突變中的半胱氨酸殘基結(jié)合，使蛋白質(zhì)保持其無活性形式。sotorasib 靶向的半胱氨酸殘基在野生型 KRAS 中不存在，這防止了脫靶效應(yīng)。這種突變存在于 13% 的非小細(xì)胞肺癌、3% 的結(jié)直腸癌和闌尾癌以及 1-3% 的實(shí)體瘤中。
Sotorasib 適用于治療經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測確定的 KRAS G12C 突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者，且既往接受過至少一種全身治療。
由于G12C KRAS突變在某些癌癥類型中相對常見，14%的非小細(xì)胞肺癌腺癌患者和5%的結(jié)直腸癌患者，而sotorasib是第一個靶向該突變的候選藥物，因此人們對該藥物寄予厚望。 美國食品和藥物管理局已授予 sotorasib 快速通道資格，用于治療具有 G12C KRAS 突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
非小細(xì)胞肺癌
II 期（單一療法）
在正在進(jìn)行的多中心、I/II 期 CodeBreaK 100 試驗(yàn)的注冊 II 期部分，Sotorasib 與局部晚期或轉(zhuǎn)移性 KRAS G12C 突變 NSCLC 患者的深度和持久反應(yīng)相關(guān) （NCT03600883) [所有患者均在抗程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 （PD-1） 或抗程序性死亡配體 1 （PD-L1） 免疫治療和/或鉑類化療 （如果發(fā)現(xiàn) EGFR 、 ALK 和 ROS1 改變，則進(jìn)行靶向治療） 進(jìn)展，并接受過≤ 3 線治療。共有 126 例患者 （中位年齡 63.5 歲） 接受口服 sotorasib 960 mg，每日一次，直至疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)是確認(rèn)客觀緩解率 （ORR），由盲法獨(dú)立中心審查根據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評估 。
中位隨訪 12.2 個月（數(shù)據(jù)截止日期 2020 年 12 月 1 日），ORR 為 37% 。疾病控制率 （DCR;定義為客觀反應(yīng)或疾病穩(wěn)定） 為 81%。中位緩解時間 （TTR） 為 1.4 個月，中位 DOR 為 10.0 個月。中位無進(jìn)展生存期 （PFS） 為 6.8 個月。在數(shù)據(jù)截止時，43% 的應(yīng)答者仍在接受治療，沒有疾病進(jìn)展 。Sotorasib 還與患者報告結(jié)局的改善有關(guān)，包括整體健康狀況、生活質(zhì)量、身體機(jī)能和關(guān)鍵肺癌癥狀（如咳嗽、胸痛、呼吸困難）的嚴(yán)重程度 。
在探索性分析中，腫瘤對 sotorasib 的反應(yīng)存在于一系列生物標(biāo)志物亞組中，包括 PD-L1 表達(dá)水平陰性或低的患者以及 STK11 突變的患者。無論年齡（< 65 歲 vs ≥ 65 歲）、ECOG PS（0 vs 1）、轉(zhuǎn)移性疾病（是 vs 否）、既往治療線（1 vs ≥ 2）、既往抗 PD-1/PD-L1 治療（是 vs 否）、TP53 共突變（野生型 vs 突變）、STK11 共突變（野生型 vs 突變）、KEAP1 共突變（野生型 vs 突變）和腫瘤突變負(fù)荷（低 vs 高）。
I 期（劑量遞增和擴(kuò)展）
Sotorasib 在參與 CodeBreaK 100 早期 I 期部分的 KRAS G12C 突變 NSCLC 患者中顯示出抗癌活性 。符合條件的患者 （≥ 18 歲） 經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC，伴有 KRAS G12C 突變，并且既往接受過鉑類聯(lián)合治療、靶向治療或兩者兼而有之。在劑量遞增階段，患者以 21 天為周期接受口服 sotorasib 180、360、720 或 960 mg，每天一次，直至疾病進(jìn)展、不可接受的毒性、撤回同意或研究結(jié)束。共納入 59 例 NSCLC 患者;其中，90% 的患者既往接受過抗 PD-1/PD-L1 治療，100% 既往接受過鉑類化療 。
中位隨訪 11.7 個月（數(shù)據(jù)截止日期 2020 年 6 月 1 日），ORR 為 32%（全部部分緩解），DCR 為 88%。在所有劑量水平上均觀察到反應(yīng)。在 960 毫克/天隊(duì)列中 （n = 34） 中，ORR 為 35%，DCR 為 91%。6 周后，71% 的患者觀察到任何程度的腫瘤縮小。中位 TTR 為 1.4 個月，中位 DOR 為 10.9 個月。中位 PFS 為 6.3 個月 。
結(jié)直腸癌
Sotorasib 在參與 CodeBreaK 100 I 期部分的結(jié)直腸癌患者中顯示出臨床活性 （n = 42） 。所有患者既往至少接受過兩種轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌全身治療。中位隨訪 12.8 個月（數(shù)據(jù)截止日期 2020 年 6 月 1 日），7% 的患者出現(xiàn) ORR（全部部分緩解），74% 的患者病情得到控制。疾病穩(wěn)定的中位持續(xù)時間為 5.4 個月。在接受 sotorasib 960 mg/天 （n = 25） 的隊(duì)列中，ORR 為 12%，DCR 為 80%。中位PFS為4.0個月。
其他實(shí)體瘤
在參與 CodeBreaK 100 I 期部分的其他實(shí)體瘤患者 （n = 28） 中，sotorasib 的 ORR 為 14%，DCR 為 75% 。胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、闌尾癌和黑色素瘤患者 （均 n = 1） 出現(xiàn)部分緩解。截至數(shù)據(jù)截止時，5 例患者仍在接受治療 。
Sotorasib 960 mg 每日一次在 CodeBreaK 100 中入組的 204 例 KRAS G12C 突變 NSCLC 患者中具有可控的耐受性 。接受 sotorasib 的患者最常見 （發(fā)生率 ≥ 20%） 的 AE 是腹瀉 （42%）、肌肉骨骼疼痛 （35%）、惡心 （26%）、疲勞 （26%）、肝毒性 （25%） 和咳嗽 （20%）。最常見的 （發(fā)生率 ≥ 30%） 實(shí)驗(yàn)室異常是淋巴細(xì)胞減少 （48%）、血紅蛋白降低 （43%）、AST 升高 （39%）、ALT 升高 （38%）、鈣降低 （35%） 和堿性磷酸酶升高 （33%）。最常見的 3 級或 4 級 AE （發(fā)生率 ≥ 5%），包括實(shí)驗(yàn)室異常，是肝毒性 （12%）、ALT 升高 （11%）、AST 升高 （9%）、肌肉骨骼疼痛 （8%）、肺炎 （7%） 和腹瀉 （5%） 。
50% 接受 sotorasib 的患者發(fā)生嚴(yán)重 AE，其中肺炎 （8%） 、肝毒性 （3%） 和腹瀉 （2%） 報告最頻繁 （發(fā)生率 ≥ 2%） 。3% 的 sotorasib 受者發(fā)生致命的 AE （呼吸衰竭、肺炎、心臟驟停、心力衰竭、胃潰瘍和肺炎）。AE 導(dǎo)致 9% 的患者永久停用 sotorasib，肝毒性 （5%） 是停止治療的最常見原因 （發(fā)生率 ≥ 2%）。5% 的患者因 AE 需要減少 Sotorasib 劑量，34% 的患者因 AE 需要中斷劑量。ALT 增加 （3%） 和 AST 增加 （3%） 最常見 （發(fā)生率 > 2%），肝毒性 （11%） 、腹瀉 （8%） 、肌肉骨骼疼痛 （4%）、惡心 （3%） 和肺炎 （3%） 最頻繁地需要中斷劑量 （發(fā)生率 ≥ 2%） 。大多數(shù)患者報告說，在癌癥治療功能評估-一般問卷的 GP5 項(xiàng)目中，他們“完全沒有”（54-79%）或“有點(diǎn)”（8-33%）受到 sotorasib 副作用的困擾 。
美國處方信息中含有一道警告，指出 sotorasib 可能引起肝毒性和可能致命的間質(zhì)性肺病 （ILD）/肺炎 。在 CodeBreaK 100 中登記的 357 例 NSCLC 和其他具有 KRAS G12C 突變的實(shí)體瘤患者的匯總安全人群中，3 級肝毒性的發(fā)生率為 1.4%。3 級和 4 級 ALT/AST 升高發(fā)生在 6% 和 0.6% 的患者中。首次出現(xiàn) ALT/AST 升高的中位時間為 9 周。3 級或 4 級 ILD/肺炎發(fā)生在 0.8% 的患者中;1 例死亡。ILD/肺炎首次發(fā)作的中位時間為 2 周
您的醫(yī)生可以開出許多藥物來代替 Lumakras （sotorasib）。比較下面的一些可能的替代方案。
Krazati（Adagrasib）用于：
具有 KRAS G12C 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 （NSCLC），在之前嘗試過至少一種癌癥治療后
Sotorasib 以片劑形式口服。通常每天服用一次，隨餐或不隨餐均可。每天大約在同一時間服用sotorasib。仔細(xì)按照處方標(biāo)簽上的說明進(jìn)行操作，并請您的醫(yī)生或藥劑師解釋您不理解的任何部分。完全按照指示服用sotorasib。不要服用更多或更少的服用，也不要服用超過醫(yī)生規(guī)定的次數(shù)。
吞咽整個片劑;不要劈開、咀嚼或壓碎它們。
Lumykras 可作為片劑使用，可口服。推薦劑量為960mg，每天一次。治療一直持續(xù)到疾病惡化或副作用變得過于嚴(yán)重。
如果出現(xiàn)某些副作用，醫(yī)生可能會決定將劑量減少到每天一次480毫克，然后，如果需要，每天一次減少到240毫克。如果最低劑量（240mg）的副作用太大，應(yīng)停止治療。
如果您無法吞咽整個片劑，請將片劑放入一杯 4 盎司（120 毫升）的非碳酸室溫水中。請勿使用水以外的任何其他液體。攪拌直到片劑變成小塊。不要壓碎藥片;它們不會完全溶解。立即飲用混合物或在準(zhǔn)備后 2 小時內(nèi)飲用。不要咀嚼片劑的碎片。用額外的 4 盎司（120 毫升）水沖洗玻璃杯并飲用，以確保您已服用全部劑量。如果您不立即飲用混合物，請?jiān)陲嬘们霸俅螖嚢杌旌衔铩?/p>
如果服用sotorasib后嘔吐，請不要服用其他劑量。第二天繼續(xù)您的常規(guī)給藥計(jì)劃。
您的醫(yī)生可能會暫時或永久停止您的治療或調(diào)整您的 sotorasib 劑量，具體取決于您對治療的反應(yīng)和您經(jīng)歷的任何副作用。與您的醫(yī)生談?wù)勀谥委熎陂g的感受。即使您感覺良好，也應(yīng)繼續(xù)服用 sotorasib。不要在未咨詢醫(yī)生的情況下停止服用sotorasib。
在服用sotorasib之前，
如果您對 Sotorasib、任何其他藥物或 Sotorasib 片劑中的任何成分過敏，請告訴您的醫(yī)生和藥劑師。向您的藥劑師索取成分清單。
告訴您的醫(yī)生和藥劑師您正在服用或計(jì)劃服用的其他處方藥和非處方藥、維生素、營養(yǎng)補(bǔ)充劑和草藥產(chǎn)品。您的醫(yī)生可能需要改變您的藥物劑量或仔細(xì)監(jiān)測您的副作用。
以下非處方或草藥產(chǎn)品可能與 sotorasib 相互作用：西咪替丁 （Tagamet HB）、埃索美拉唑 （Nexium）、法莫替丁 （Pepcid）、蘭索拉唑 （Prevacid）、奧美拉唑 （Prilosec、Zegerid） 和雷尼替丁。在開始服用 sotorasib 之前，請務(wù)必讓您的醫(yī)生和藥劑師知道您正在服用這些藥物。在服用 sotorasib 時，請勿在未與您的醫(yī)療保健提供者討論的情況下開始使用任何這些藥物
如果您正在服用 Sotorasib 和抗酸劑，請?jiān)诜每顾釀┣?4 小時或服用后 10 小時服用 Sotorasib。
如果您患有或曾經(jīng)患有肝病，或肺癌以外的肺部或呼吸問題，請告訴您的醫(yī)生。
如果您已懷孕或計(jì)劃懷孕，請告訴您的醫(yī)生。如果您在服用 sotorasib 時懷孕，請立即致電您的醫(yī)生。
如果您正在母乳喂養(yǎng)或計(jì)劃進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，請告訴您的醫(yī)生。在接受 sotorasib 期間和最后一次給藥后 1 周內(nèi)，您不應(yīng)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
除非醫(yī)生另有說明，否則請繼續(xù)正常飲食。
一旦你想起錯過的劑量，就立即服用。但是，如果超過 6 小時，請?zhí)^錯過的劑量并繼續(xù)您的常規(guī)給藥計(jì)劃。不要服用雙倍劑量來彌補(bǔ)錯過的劑量。
疾病藥品類目導(dǎo)航
